Descubren el mecanismo que desencadena los filamentos tau en el Alzheimer

El hallazgo clave

Un nuevo estudio de Columbia muestra cómo los filamentos tau —agrupaciones de proteínas estrechamente vinculadas al deterioro de la memoria en Alzheimer— se ponen en marcha. Los hallazgoselevan la perspectiva de futuros fármacos para Alzheimer que podrían detener la producción de los filamentos en su origen.

La nueva investigación de Columbia muestra en ratones que las alteraciones en un sistema de eliminación de residuos recién descubierto en las neuronas desencadenan la formación de filamentos helicoidales apareados de tau, el componente principal de los ovillos tau. Convertir solo el neuroproteasoma por sí solo dispara rápidamente el plegamiento incorrecto de tau en los filamentos observados en cerebros con Alzheimer.

El sistema de eliminación neuronal

El equipo de Ramachandran profundizó para buscar factores que modifican la maquinaria de eliminación adicional y descubrió que la proteína ApoE, un factor de riesgo genético para Alzheimer, controla el neuroproteasoma. El tipo de proteína ApoE tiene un efecto dramático en el sistema de eliminación, cambiando el número de unidades de eliminación en la membrana de una neurona.

ApoE4, la versión conocida por duplicar el riesgo de desarrollar Alzheimer, reduce el número de unidades de eliminación, lo que lleva a un aumento dramático en la susceptibilidad a desarrollar agregados tau. ApoE2, una variante conocida por reducir el riesgo de Alzheimer, hace lo contrario, aumentando el número de unidades de eliminación y reduciendo la susceptibilidad a la agregación tau.

Conexión con factores de riesgo

"Los vínculos entre la formación de filamentos tau y las variantes ApoE y el envejecimiento, los mayores factores de riesgo de Alzheimer, sugieren que podemos haber encontrado un mecanismo para explicar cómo empieza un aspecto importante de la enfermedad", afirma Ramachandran.

El descubrimiento conecta tres factores clave: la formación de filamentos tau, las variantes genéticas ApoE y el envejecimiento, que es el mayor factor de riesgo para desarrollar Alzheimer. Esta conexión mecánica explica cómo estos factores de riesgo conocidos convergen para iniciar el proceso de neurodegeneración.

Implicaciones terapéuticas

Los hallazgos plantean la posibilidad de desarrollar fármacos que puedan detener la producción de filamentos tau en su fuente, antes de que se produzca la neurodegeneración irreversible. Este enfoque preventivo podría ser más efectivo que los tratamientos actuales que buscan eliminar los ovillos ya formados.

La identificación del neuroproteasoma como mecanismo clave abre nuevas vías para el desarrollo de terapias dirigidas a mejorar la función del sistema de eliminación neuronal. Los investigadores podrán diseñar moléculas que aumenten el número de unidades de eliminación en las neuronas, reduciendo así la susceptibilidad a la agregación tau.

Importancia de la proteína tau

Durante años, la proteína tau fue conocida principalmente por su relación con el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que también cumple una función esencial en el funcionamiento normal de la memoria, actuando como un "director de orquesta" que evita que demasiadas neuronas se activen simultáneamente.

En condiciones normales, la fosforilación —una modificación química— regula la actividad de tau mientras el cerebro aprende, ayudando a estabilizar las conexiones neuronales involucradas en la memoria. Solo cuando este proceso se altera, tau se convierte en patológica y forma los ovillos característicos del Alzheimer.

Perspectivas futuras

La estructura atómica de los filamentos de proteína tau que se ovillan en el cerebro de las personas con Alzheimer fue descubierta en 2017, lo que debería dirigir la senda hacia el desarrollo de nuevos medicamentos. Conocer qué partes de la proteína tau son relevantes para la formación de filamentos es de gran importancia tanto para comprender la patogénesis del Alzheimer como para el desarrollo de medicamentos específicos.

El avance representa un cambio significativo respecto a terapias actuales, ya que introduce un enfoque de medicina de precisión basado en mecanismos moleculares específicos. Aunque actualmente no existe una cura para el Alzheimer, se están desarrollando moléculas que pueden mejorar significativamente la enfermedad.