Dos ensayos para poblaciones de alto riesgo
La farmacéutica comunicó el 23 de julio que TRIUMPH-2 y TRIUMPH-3 alcanzaron sus objetivos principales tras 80 semanas. El primero estudió a 1.152 adultos con sobrepeso u obesidad y diabetes tipo 2; el segundo incluyó a 1.949 personas con obesidad grave y enfermedad cardiovascular ya establecida, con o sin diabetes.
Ambos fueron ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Los participantes y los equipos clínicos desconocían la asignación durante el estudio, un diseño que reduce sesgos. Retatrutida se administró mediante una inyección semanal y las dosis se elevaron gradualmente cada cuatro semanas.
Los datos proceden todavía de un comunicado de resultados principales, no de un artículo científico completo. Eli Lilly anunció que presentará los análisis en congresos y revistas médicas. Hasta entonces, no es posible revisar con el mismo detalle el protocolo estadístico, los resultados por subgrupos y todos los acontecimientos adversos.
Pérdida de peso y glucosa en TRIUMPH-2
TRIUMPH-2 distribuyó a los participantes entre dosis de 4, 9 y 12 miligramos o placebo. El peso inicial medio era de 106,4 kilos y el índice de masa corporal —IMC— de 38,2. El IMC relaciona peso y altura, aunque no describe directamente la composición corporal ni sustituye una valoración clínica.
A las 80 semanas, las pérdidas medias de peso fueron del 12,7% con 4 miligramos, del 19,1% con 9 y del 20,8% con 12. El grupo placebo perdió un 4%. En términos absolutos, la dosis más alta produjo una reducción media de 22,5 kilos, frente a 4,2 kilos con placebo.
La hemoglobina glucosilada —HbA1c— partía de una media del 7,7%. Descendió 1,4 puntos porcentuales con 4 miligramos, 1,6 con 9 y 1,5 con 12, frente a 0,2 puntos con placebo. La HbA1c estima el promedio de glucosa de los dos o tres meses anteriores y se utiliza para valorar el control de la diabetes.
El descenso más elevado de HbA1c se produjo con 9 miligramos y no con la dosis máxima. Esa diferencia ilustra que más medicamento no siempre implica un beneficio proporcional en todos los desenlaces y que la futura selección de dosis deberá equilibrar eficacia y tolerabilidad.
Resultados en obesidad y enfermedad cardiovascular
TRIUMPH-3 incluyó adultos con un IMC mínimo de 35 y enfermedad cardiovascular establecida. El peso inicial medio era de 111,4 kilos y el IMC de 40,4. Los participantes recibieron 9 o 12 miligramos de retatrutida o placebo.
La pérdida media alcanzó el 21,6% —23,9 kilos— con 9 miligramos y el 22,6% —25,3 kilos— con 12. El placebo consiguió un 3,2%, equivalente a 3,5 kilos.
La dosis máxima también se asoció con reducciones medias del 37% en triglicéridos, del 16,5% en colesterol no HDL, de 9,3 milímetros de mercurio en la presión sistólica y de 19 centímetros en la cintura. La proteína C reactiva de alta sensibilidad, un marcador de inflamación, descendió un 51,2%.
Esos indicadores son factores intermedios y no demuestran por sí solos que el tratamiento evite infartos, accidentes cerebrovasculares o muertes. Para probar un beneficio cardiovascular se necesita acumular un número suficiente de acontecimientos clínicos y realizar un ensayo diseñado específicamente para ese objetivo.
Qué significa la triple acción hormonal
Retatrutida activa los receptores de GLP-1, GIP y glucagón. Los dos primeros participan en la respuesta a los alimentos, la secreción de insulina, el control de la glucosa y la regulación del apetito. El receptor de glucagón puede aumentar el gasto energético, aunque también requiere vigilancia por sus efectos metabólicos.
Semaglutida actúa principalmente sobre GLP-1 y tirzepatida combina GLP-1 y GIP. Retatrutida añade la vía del glucagón, pero todavía no existen comparaciones directas de fase 3 que permitan declarar su superioridad frente a esos medicamentos. Contrastar porcentajes obtenidos en ensayos con poblaciones y protocolos distintos puede resultar engañoso.
El fármaco es experimental, no está aprobado y no puede comercializarse legalmente para uso humano. Los productos vendidos en internet como “retatrutida” no equivalen a la formulación controlada de un ensayo y pueden presentar contaminación, concentración incorrecta o composición desconocida.
Los efectos adversos aumentaron con algunas dosis
Los acontecimientos más frecuentes fueron gastrointestinales. En TRIUMPH-2, la diarrea afectó al 27,4%, 33,5% y 33,6% de los grupos de 4, 9 y 12 miligramos, frente al 13,2% con placebo. La náusea apareció en el 13,7%, 20,8% y 28%, respectivamente, frente al 8%.
También se notificaron estreñimiento, vómitos y disminución del apetito. La mayoría de estas reacciones fue leve o moderada y tendió a aparecer durante el incremento de dosis. No obstante, la intensidad individual puede obligar a detener el tratamiento.
Los abandonos por efectos adversos en TRIUMPH-2 oscilaron entre el 3,8% y el 11,6% con retatrutida, frente al 4,9% con placebo. En TRIUMPH-3 alcanzaron el 9,8% con 9 miligramos y el 13,5% con 12, frente al 4,8% del grupo de control.
Se observó además disestesia —sensaciones anormales como hormigueo o ardor— con mayor frecuencia en los grupos tratados. En TRIUMPH-3 afectó al 6,4% con ambas dosis, frente al 1,3% con placebo. Lilly indicó que la mayoría de esos episodios fue leve o moderada y se resolvió durante el tratamiento.
La señal cardiovascular todavía es incierta
En TRIUMPH-3 se registraron 44 acontecimientos del compuesto MACE-5 entre quienes recibieron retatrutida y 52 con placebo. Esta medida incluyó muerte por cualquier causa, infarto, ictus, insuficiencia cardiaca o revascularización coronaria. La razón de riesgos fue 0,82, con un intervalo de confianza entre 0,55 y 1,22.
Cuando el análisis se limitó a muerte cardiovascular, infarto o ictus —MACE-3—, se contabilizaron 27 acontecimientos con retatrutida y 23 con placebo. La razón de riesgos fue 1,12, pero el intervalo de confianza, de 0,64 a 1,96, fue muy amplio e incluyó tanto una posible reducción como un posible aumento.
El pequeño número de eventos impide concluir que exista beneficio o daño cardiovascular. Reuters destacó que la aparente diferencia del 12% en MACE-3 no resultó estadísticamente concluyente. Los resultados no deben presentarse como prueba de que retatrutida aumenta los infartos ni de que protege frente a ellos.
La solicitud regulatoria llegará en 2027
Lilly planea presentar a la FDA una solicitud de licencia biológica durante el primer trimestre de 2027. La empresa considera que cinco ensayos positivos respaldan expedientes para obesidad y algunas complicaciones, entre ellas apnea obstructiva del sueño y dolor por artrosis de rodilla.
La aceptación de una solicitud no equivale a aprobación. La FDA deberá examinar los datos individuales, la fabricación, la dosis, la seguridad y el balance entre beneficios y riesgos. También puede pedir análisis adicionales o estudios posteriores.
Los resultados amplían la evidencia de eficacia, pero dejan preguntas sobre mantenimiento a largo plazo, recuperación de peso tras la retirada, pérdida de masa muscular, seguridad cardiovascular y comparación directa con tratamientos disponibles. Esas cuestiones determinarán el papel clínico del fármaco si finalmente recibe autorización.
