Oveporexton trata toda la narcolepsia tipo 1 actuando sobre su causa biológica.
Una nueva clase de tratamiento
La FDA anunció la aprobación el 5 de agosto. Oveporexton, comercializado como Orzeyful, está indicado para adultos con narcolepsia tipo 1, también denominada narcolepsia con cataplexia.
La novedad reside en el mecanismo. Los tratamientos utilizados hasta ahora estimulan la vigilia, reducen la cataplexia o mejoran determinados componentes del sueño. Oveporexton es el primer medicamento autorizado que intenta compensar directamente la deficiencia de orexina considerada causa biológica central de la enfermedad.
Esto no significa que regenere las neuronas perdidas ni que cure el trastorno. Actúa como agonista selectivo del receptor de orexina 2 —OX2R—: se une al receptor y reproduce parte de la señal que normalmente transmitiría la orexina producida por el cerebro. El medicamento se administra por vía oral dos veces por la mañana.
Qué ocurre en la narcolepsia tipo 1
La orexina, también conocida como hipocretina, es un mensajero químico que contribuye a mantener la vigilia, regular el tono muscular y separar adecuadamente el sueño del estado despierto. En la narcolepsia tipo 1 se pierden la mayoría de las neuronas que la fabrican, probablemente mediante un proceso inmunitario en personas con susceptibilidad genética.
Sin esa señal, la vigilia puede interrumpirse de forma involuntaria y algunos fenómenos propios del sueño de movimientos oculares rápidos —REM— irrumpen mientras la persona está despierta. La cataplexia consiste en una pérdida repentina y transitoria del tono muscular desencadenada habitualmente por emociones como la risa, la sorpresa o el enfado; la conciencia suele conservarse.
El cuadro puede incluir además somnolencia diurna excesiva, alucinaciones al dormirse o despertar, parálisis del sueño, problemas cognitivos y descanso nocturno fragmentado. La FDA estima una frecuencia cercana a una de cada 2.000 personas; Takeda calcula que alrededor de 120.000 estadounidenses viven con la enfermedad.
Dos ensayos controlados durante doce semanas
La autorización se apoya principalmente en FirstLight y RadiantLight, dos ensayos de fase 3 aleatorizados, con doble enmascaramiento y controlados con placebo. En conjunto incorporaron a 273 adultos con narcolepsia tipo 1 durante un periodo inicial de doce semanas, según la evaluación publicada por la FDA.
Quienes recibieron dos miligramos dos veces al día mejoraron su capacidad para permanecer despiertos frente al grupo de placebo. El programa también encontró reducciones de la somnolencia subjetiva y de los episodios de cataplexia, además de cambios favorables en indicadores de síntomas nocturnos y calidad de vida, de acuerdo con el resumen de Takeda.
La comparación aleatorizada permite atribuir los cambios con mayor seguridad al medicamento durante el periodo estudiado. Sin embargo, doce semanas no responden por sí solas a todas las preguntas de una enfermedad que requiere tratamiento prolongado. La durabilidad, la adherencia y los efectos infrecuentes necesitarán seguimiento posterior a la autorización.
Insomnio y síntomas urinarios frecuentes
Activar la orexina durante el día puede aumentar la vigilia hasta el punto de dificultar el sueño. En los datos agrupados de fase 3, el insomnio apareció en el 60% de los pacientes con dos miligramos dos veces al día y en el 55% con un miligramo, frente al 1% con placebo, indica la información de seguridad del fabricante.
La frecuencia urinaria afectó respectivamente al 58%, 53% y 5%, mientras la urgencia apareció en el 16%, 15% y 1%. Takeda explica estos efectos por la presencia del receptor OX2R en circuitos cerebrales que también intervienen en la micción. Antes del tratamiento debe evaluarse si existen síntomas urinarios y vigilar especialmente a las personas con vejiga hiperactiva.
También se observaron aumentos asintomáticos de creatina fosfoquinasa —una enzima que puede elevarse ante lesión muscular— superiores a cinco veces el límite normal en 21 de 196 pacientes tratados, el 11%, frente a cuatro de 76 con placebo, el 5%. Dos participantes suspendieron el medicamento por elevaciones marcadas de esa enzima y de transaminasas; no se comunicaron en esos casos mioglobina en la orina ni deterioro renal.
Interacciones y poblaciones con pocos datos
Orzeyful está contraindicado junto con inhibidores potentes de la enzima CYP3A, porque pueden aumentar su concentración y las reacciones adversas. Los inductores moderados o potentes de la misma vía metabólica pueden reducir los niveles del fármaco y disminuir su eficacia.
La ficha recomienda evitarlo en insuficiencia hepática grave y en pacientes con insuficiencia renal grave sometidos a diálisis, poblaciones que no fueron estudiadas. Los datos durante el embarazo y la lactancia son todavía insuficientes; se ha establecido un registro para recopilar resultados de embarazos expuestos.
Takeda señala además un potencial de uso indebido. La Administración para el Control de Drogas —DEA— está revisando la clasificación federal del producto y dispone normalmente de hasta 90 días para completarla. El medicamento no estará disponible inmediatamente: la empresa prevé distribuirlo mediante una farmacia especializada después de esa decisión.
Lo que cambia y lo que permanece pendiente
La aprobación convierte el sistema de orexina en una diana terapéutica clínicamente validada. También puede impulsar otros agonistas estudiados para narcolepsia tipo 2, hipersomnia idiopática y trastornos en los que la regulación de la vigilia se encuentra alterada.
No todos los pacientes responderán de igual manera ni podrán tolerar los efectos adversos. Tampoco se ha establecido todavía cómo comparar oveporexton con combinaciones actuales de estimulantes y tratamientos anticatapléjicos en condiciones ordinarias, fuera de los ensayos.
El avance consiste en tratar varios componentes de la enfermedad mediante un único mecanismo vinculado con su biología. La vigilancia posterior deberá determinar si esa ventaja se mantiene durante años, reduce accidentes relacionados con la somnolencia y mejora de forma sostenida el trabajo, los estudios y la vida social.