Un mapa de los metabolitos intestinales redefine la inmunoterapia oncológica
El trabajo, liderado por Hengshuo Liu y su equipo del Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan, integra evidencias preclínicas y clínicas sobre varios grupos de metabolitos microbianos clave, entre ellos los ácidos grasos de cadena corta, los derivados del triptófano, los ácidos biliares secundarios y las poliaminas. Los autores sostienen que estas moléculas, generadas durante la fermentación bacteriana en el intestino, no son simples subproductos locales, sino mediadores sistémicos que viajan por distintos ejes anatómicos —incluido el eje porta hepático— para remodelar el microambiente tumoral y modular la actividad de linfocitos T, células NK, macrófagos y otras poblaciones inmunes.
La revisión articula este conocimiento en un marco conceptual “metabolito–vía inmunitaria–cáncer”, que vincula los metabolitos intestinales con tres grandes mecanismos de acción: la señalización mediada por receptores (como GPCR y el receptor de hidrocarburos aromáticos, AhR), la remodelación epigenética y la reprogramación metabólica de las células inmunitarias. De este modo, el mismo metabolito puede ejercer efectos duales y dependientes del contexto: favorecer respuestas citotóxicas y antitumorales en determinados escenarios o, por el contrario, inducir estados inmunosupresores que facilitan la progresión del cáncer en otros.
En el caso de los ácidos grasos de cadena corta, el artículo describe cómo el butirato y el propionato pueden reforzar la función de linfocitos T CD8⁺ y de células T de memoria, al tiempo que actúan como inhibidores de histona deacetilasas, alterando la expresión génica implicada en la vigilancia inmunitaria del tumor. Los derivados del triptófano, por su parte, activan el receptor AhR en distintos tipos celulares y muestran una marcada bidireccionalidad: algunos metabolitos favorecen la inflamación antitumoral, mientras que otros promueven la acumulación de macrófagos asociados a tumor con fenotipos inmunosupresores, como se ha observado en modelos de cáncer de páncreas.
El análisis se detiene también en los ácidos biliares secundarios y en los metabolitos de la colina, como el trimetilamina N‑óxido (TMAO), que conectan la microbiota con tumores hepáticos y de la vía biliar a través del eje microbioma–ácidos biliares–inmunidad. Estudios citados en la revisión muestran que determinadas configuraciones de ácidos biliares pueden regular la expresión de quimiocinas y la acumulación de células NKT en el hígado, condicionando el crecimiento tumoral, mientras que el aumento de lipopolisacárido (LPS) portal y la activación de TLR4 se han vinculado a nichos inmunosupresores en modelos de colangiocarcinoma.
Sobre esta base mecanística, los autores revisan estrategias emergentes para trasladar estos hallazgos a la práctica clínica, entre ellas el trasplante de microbiota fecal, los consorcios microbianos definidos, las bacterias diseñadas y las formulaciones basadas directamente en metabolitos. La hipótesis de trabajo es que manipular de forma dirigida el perfil metabólico de la microbiota podría aumentar la respuesta a inhibidores de puntos de control inmunitarios y a terapias celulares adoptivas, al tiempo que se reducen efectos adversos inmunomediados mediante el ajuste fino de las vías inflamatorias.
La revisión subraya, no obstante, que la traslación clínica plantea retos significativos, ya que la composición de la microbiota y la producción de metabolitos varían ampliamente entre individuos, tipos de cáncer, dietas y contextos terapéuticos. Los autores abogan por integrar datos de metagenómica, metabolómica e inmunofenotipado a gran escala para identificar firmas microbianas y metabólicas predictoras de respuesta a la inmunoterapia, y proponen ensayos clínicos adaptativos que permitan validar intervenciones basadas en la microbiota y sus metabolitos en subgrupos específicos de pacientes oncológicos.